Radiación en el Cáncer: Cómo la Terapia con Radiación Destruye las Células Tumorales

¿Qué hace que la radiación mate las células cancerosas?

La terapia de radiación no es magia. No es un rayo láser que quema todo a su paso. Es un ataque preciso, biológico y químico contra el ADN de las células cancerosas. Cuando un haz de radiación ionizante -ya sea rayos X, electrones o protones- golpea una célula tumoral, lo que realmente importa no es el calor ni la luz, sino el daño que causa en el material genético. Y ese daño, si es lo suficientemente grave, impide que la célula se divida, se repare o sobreviva.

El ADN: el objetivo principal

Las células cancerosas se multiplican sin control. Eso las hace más vulnerables que las células sanas. La radiación se enfoca en el ADN porque es lo que permite que una célula se copie a sí misma. Cuando la radiación impacta, rompe las cadenas de ADN. Los daños más letales son los roturas de doble cadena (DSBs). Estas no son como un pequeño rasguño en un libro: son como cortar por la mitad una página entera y perder la mitad de la historia. Sin esa información completa, la célula no puede replicarse correctamente.

Las células sanas también sufren daños, pero tienen mejores mecanismos de reparación. Las células cancerosas, en cambio, ya están genéticamente inestables. Su capacidad para arreglar el ADN está comprometida. Por eso, la radiación las golpea más fuerte. En muchos tumores, las mutaciones que las hicieron cancerosas también las hicieron más débiles frente a este tipo de daño.

Los tres caminos hacia la muerte celular

La radiación no mata de una sola manera. Hay al menos tres rutas principales por las que una célula tumoral muere después de ser irradiada.

• Apoptosis: Es la muerte programada. La célula se activa internamente para autodestruirse de forma ordenada. Esto ocurre cuando detecta que su ADN está demasiado dañado. La proteína p53 juega un papel clave aquí: si está activa, le dice a la célula: "No intentes dividirte, muérete".
• Fallo reproductivo: Esta es la forma más común de muerte. La célula no muere de inmediato. Intenta dividirse, pero el ADN dañado se desmorona durante la mitosis. El resultado: una célula que se parte en pedazos, sin hijos viables. Esto es especialmente efectivo en tumores que crecen rápido, como los de mama, pulmón o colon.
• Catastrofe mitótica: Un caos genético. La célula intenta dividirse con cromosomas rotos, fusionados o mal alineados. El resultado es una masa de ADN desordenado que activa señales de muerte. Esta vía es clave en tumores con mutaciones en genes como BRCA2.

Además, la radiación activa otras vías de muerte, como la necroptosis y la necrosis, que provocan inflamación. Y aquí es donde algo sorprendente ocurre: esa inflamación puede alertar al sistema inmune.

La radiación también despierta al sistema inmune

Antes se pensaba que la radioterapia solo mataba células localmente. Hoy sabemos que puede actuar como una especie de "alerta de emergencia" para el cuerpo. Cuando una célula cancerosa muere de ciertas formas -especialmente si no puede reparar su ADN con homología- libera fragmentos de ADN, proteínas y otras moléculas que el cuerpo interpreta como una infección.

Esto activa células inmunitarias como los linfocitos T, que normalmente no reconocen el cáncer. Es como si la radiación le dijera al sistema inmune: "Mira, aquí hay un enemigo que no estabas viendo". Esta es la razón por la que combinar radiación con inmunoterapia -como el pembrolizumab- ha mostrado mejoras significativas en pacientes con cáncer de pulmón metastásico. En un estudio, la tasa de respuesta subió del 22% al 36% cuando se combinaron ambas terapias.

El papel de la reparación del ADN: una batalla interna

No todas las células cancerosas mueren igual. Depende de cómo intenten reparar el ADN. Hay dos principales vías de reparación:

• Unión final no homóloga (NHEJ): Es rápida, pero poco precisa. Como pegar un parche con cinta adhesiva. Funciona bien en células sanas, pero en tumores con mutaciones, puede causar más errores.
• Recombinación homóloga (HR): Es más precisa, pero requiere una copia intacta del ADN. Solo funciona en ciertas fases del ciclo celular. Es la vía que usan las células con genes BRCA1/2 intactos.

Un hallazgo revolucionario de 2023 reveló que si una célula cancerosa usa HR para reparar el ADN, muere en silencio durante la división celular. Pero si no puede usar HR -porque tiene una mutación en BRCA2, por ejemplo-, entonces libera señales de alarma. Esas señales atraen al sistema inmune. Esto significa que los tumores con mutaciones BRCA no solo son más sensibles a la radiación, sino que también pueden generar una respuesta inmune más fuerte. Esto abre la puerta a tratamientos combinados: radiación + inhibidores de PARP + inmunoterapia.

El efecto del oxígeno y el microambiente tumoral

La radiación necesita oxígeno para funcionar bien. Las células bien oxigenadas son hasta tres veces más sensibles que las que están en entornos con poco oxígeno (hipoxia). Muchos tumores tienen zonas hipóxicas porque sus vasos sanguíneos son caóticos. En esas áreas, la radiación es menos efectiva.

Además, el entorno alrededor del tumor -los fibroblastos, las células inmunitarias inactivas y las señales químicas- puede protegerlo. Algunos tumores tienen una "cúpula de protección" que reduce el impacto de la radiación. Por eso, los tratamientos modernos no solo apuntan al tumor, sino que también intentan modificar su entorno: con fármacos que aumentan el flujo sanguíneo, o que desactivan las células inmunosupresoras.

Las nuevas tecnologías: más precisión, menos daño

La radioterapia de hoy no es la de hace 30 años. Hoy usamos aceleradores lineales con precisión de submilímetro. Técnicas como IMRT (terapia de intensidad modulada) y SBRT (radioterapia estereotáctica corporal) permiten dar dosis altas a tumores pequeños, sin dañar órganos cercanos. En algunos casos, se logra eliminar un tumor con solo 1 a 5 sesiones, en lugar de 30.

Y luego está la radioterapia FLASH: una técnica experimental que entrega la dosis en menos de un segundo. En animales, reduce el daño a los tejidos sanos, pero mantiene el efecto sobre el tumor. Ya se han iniciado ensayos en humanos en Suiza y Estados Unidos. Si funciona, cambiará todo.

¿Por qué falla a veces?

Aunque la radioterapia es efectiva en el 50-60% de los pacientes con cáncer, cerca del 30-40% desarrollan resistencia. Esto pasa cuando:

• El tumor mejora su capacidad de reparar ADN (por ejemplo, con más proteínas como 53BP1).
• Las células cambian su ciclo celular para evitar estar en la fase más vulnerable.
• El microambiente tumoral se vuelve más protector.

Un estudio con cáncer de cabeza y cuello mostró que pacientes con niveles bajos de 53BP1 tenían una tasa de respuesta completa del 78%, mientras que los que tenían niveles altos solo llegaron al 45%. Esto significa que medir ciertas proteínas puede predecir quién responderá mejor a la radiación.

El futuro: tratamientos personalizados

El futuro de la radioterapia no es solo dar más radiación. Es dar la radiación correcta, en el momento correcto, con los medicamentos correctos. Ya se están probando combinaciones con:

• Inhibidores de PARP (como olaparib) para tumores con mutaciones BRCA.
• Medicamentos que bloquean la reparación del ADN.
• Terapias inmunológicas para despertar al sistema inmune.
• IA que predice cómo responderá cada tumor antes de empezar el tratamiento.

La clave ya no es solo destruir. Es hacer que la muerte de la célula cancerosa sea visible para el cuerpo. Que no solo desaparezca el tumor, sino que el sistema inmune lo recuerde y lo elimine si vuelve.